nov52018

Genoma editing, Ema: si amplia l'orizzonte delle possibili terapie geniche

Da esemplificazione di nuovo paradigma di sviluppo terapeutico, il concetto di genoma editing non è più una novità. L'uso diffuso nei laboratori di tutto il mondo e i progressi scientifici e tecnologici che negli ultimi anni hanno interessato questa metodologia, la posizionano oggi al centro di un robusto filone di ricerca che attende solo di essere tradotto intrattamenti concreti per i pazienti. L'affinamento della Crispr-Cas e lo sviluppo di nuove metodiche basate sull'uso di meganucleasi, zinc finger nuclease (Zfn) o Talen, hanno moltiplicato gli interventi sul genoma rendendoli più precisi rispetto al passato oltre che più accessibili dal punto di vista economico. In pochi anni dalla sua introduzione, le applicazioni cliniche rese possibili dalla 'forbice molecolare' o 'correttore genomico', sono oggi le più disparate, come evidenziato nel report del meeting che sotto la guida dei comitati Advanced Therapies (Cat) e Human Medicinal Products' (Chmp) Pharmacogenomics Working Party (Pgwp) dell'Ema, ha riunito scienziati e professionisti di tutto il mondo. Si va dalla correzione o rimodulazione di un gene 'rotto' per ripristinare o preservare un fenotipo sano, al reindirizzo o ricablaggio per programmare le cellule allo svolgimento di attività diverse dallo stato normale - osservano gli esperti -, con realizzazioni più rapide e specifiche di modelli animali per l'efficace soppressione di un gene malfunzionante in modelli geneticamente inaccessibili; il target simultaneo di più geni e la possibilità di modificazioni bialleliche (in patologie genetiche bialleliche dovute a mutazioni di entrambe le copie del DNA) che possono causare disordini a trasmissione autosomica recessiva.

E se i metodi e i modelli attualmente disponibili appaiono ancora in fase di ricerca, osserva il rapporto, per diversi studi clinici basati su applicazioni Crispr-Cas presentati al meeting, frutto spesso della collaborazione tra accademici e aziende, sembrerebbe ormai stabilito il razionale per il passaggio alla fase di sviluppo clinico. E' il caso, per citare qualche esempio, di alcune ricerche che testano l'efficacia degli interventi con le zinc finger nuclease (Zfn) contro malattie monogeniche o infettive e degli studi di terapia genica ex vivo con cellule staminali ematopoietiche svolte dai ricercatori dell'Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica (Sr-Tiget) di Milano guidato da Luigi Naldini, il cui trattamento prevede il prelievo delle cellule staminali ematopoietiche del paziente, la loro correzione in laboratoriograzie a un vettore contenente il gene terapeutico e la loro successiva reinfusione nell'organismo per la ricostituzione di un sistema immunitario funzionante in pazienti colpiti da tre malattie genetiche rare (beta talassemia, leucodistrofia metacromatica e sindrome di Wiskott-Aldrich).

Restano ancora in molti casi diverse incognite in merito alla rilevanza clinica di aspetti critici legati alla complessità della 'molecola' e alla forma di presentazione in vivo, come gli effetti off target (non voluti su altri geni fuori bersaglio) che avvengono sul genoma umano durante il suo utilizzo e lo sviluppo di immunogenicità da esposizione eccessiva al nucleasi.

Cruciale sarà il dialogo tempestivo ed efficace tra enti regolatori, istituzioni politiche, industrie farmaceutiche e accademia sia per facilitare il progresso nelle sperimentazioni cliniche definendo standard di sicurezza e qualità adeguati per la futura commercializzazione della terapia, sia per la sostenibilità della spesa da parte dei sistemi sanitari.