ott52018

Studi adattativi: il focus dal farmaco ai pazienti. La bozza delle nuove linee guida dell'FDA

La promessa di una maggiore flessibilità ed efficienza che si traduce in sintesi in una riduzione di tempi e costi dedicati alla ricerca e sviluppo di un farmaco, in una maggiore produttività e nella possibilità di preservare i pazienti dai potenziali rischi, è alla base del crescente interesse per i trial clinici adattativi - nella loro estensione 'platform trial' -, mostrato da sponsor, accademici ed enti regolatori. Se da un lato la possibilità di introdurre in prospettiva nel disegno di ricerca cambiamenti pianificati, anche importanti, sulla base di risultati e informazioni ottenuti in corso d'opera, consente di superare in parte il limite dell'eccessiva rigidità degli RCT per una migliore aderenza alla realtà dei pazienti aprendo a nuovi e promettenti orizzonti sperimentali, restano alcune perplessità sulle modalità con cui tali modifiche possono essere apportate per non compromettere la validità degli studi stessi.

Nel tentativo di disarticolare queste complessità, nelle 32 pagine della nuova proposta di linea guida per gli studi clinici adattativi abbozzata dall'FDA, sono descritti i principi alla base della progettazione, conduzione, interpretazione, reporting e diffusione dei risultati di un modello di sperimentazione clinica adattativa.

In questa nuova bozza, che sostituisce una precedente versione redatta nel 2010, l'FDA oltre a definire i trial adattativi nelle diverse sfaccettature, spiega le modalità con cui all'interno di questi studi un'ipotesi può adattarsi alle informazioni che si rendono man mano disponibili nel corso della sperimentazione e fornisce i criteri adottati per valutare i risultati degli studi adattativi, comprendendo in questi gli studi complessi progettati mediante simulazioni elaborate al computer e quelli basati su tecniche statistiche bayesiane per determinare quando un trattamento si è dimostrato idoneo al passaggio alle fasi successive, o non è più compatibile con lo studio e/o i sottogruppi di pazienti perché la sua efficacia non offre sufficienti rassicurazioni. Le potenzialità del disegno adattativo evidenziate nella pratica scientifica in diverse tipologie di studi - gruppo-sequenziali, inglobanti stime nuove nella dimensione del campione o basati su percentuali variabili di randomizzazione eccetera -, è illustrata nel documento attraverso l'esemplificazione di alcuni progetti (vaccino HPV, trattamento contro l'infezione da virus Ebola ecc.).

La prospettiva di una strategia efficace per implementare l'efficienza di una sperimentazione attraverso la valutazione di trattamenti multipli e/o combinazioni di trattamenti in popolazioni di pazienti eterogenee offerta dai trial adattativi non è del resto esente da limitazioni e criticità che la nuova bozza si propone di analizzare offrendo indicazioni su come monitorare eventuali conclusioni errate ed evitare stime erronee degli effetti del trattamento; sulle implicazioni di disegni adattativi basati su dati comparativi rispetto ai non comparativi; sugli adattamenti alla popolazione di pazienti eccetera. Una sezione della bozza considera aspetti specifici quali le simulazioni nella pianificazione adattativa del progetto, i disegni adattativi basati su probabilità bayesiane, gli adattamenti nelle impostazioni time to event e in quelle basate su un possibile surrogato o endpoint intermedio e secondario, la progettazione adattativa negli studi esplorativi in fase iniziale, modifiche del disegno di studio non pianificate basate su risultati comparativi e variazioni di progettazione basate su informazioni provenienti da una fonte esterna alla sperimentazione. Ulteriori considerazioni normative e una sezione dedicata a come preservare l'integrità della sperimentazione completano il documento nella funzione di facilitare gli sponsor nell'utilizzo dei trial adattativi.