ago312015

Focus: eccipienti e buone prassi di fabbricazione, criticità linee guida Ce

Sono passati almeno 15 anni dalle prime dichiarazioni di principio in merito agli eccipienti dei medicinali, un tempo sufficientemente lungo per definire quali fossero le più "appropriate" misure atte ad assicurare che anche queste sostanze siano conformi non solo a requisiti fisico-chimici ma anche alle Gmp (Good manufacturing practices), quindi a requisiti di "sistema". Vi è stata un'ampia e accesa discussione tra gli enti regolatori, che giustamente vedono gli eccipienti come parte integrante della qualità dei medicinali, i fabbricanti di eccipienti, che producono gli stessi anche per altri settori come l'alimentare, con requisiti meno stringenti e onerosi, e i fabbricanti di medicinali, chiamati a garantire l'idoneità, la sicurezza e la qualità anche degli eccipienti utilizzati. Va riportato che negli ultimi anni è stato un rifiorire di attenzioni: gli enti regolatori hanno definito meglio le loro posizioni, non solo in Europa, ma anche in Brasile e in Cina, e le associazioni di settore si sono proposte come interlocutori primari, anche con propri sistemi (vedi ExciPact). Ma l'accelerazione è stata data anche da alcuni incidenti con conseguenze tragiche sui consumatori, per inadeguatezza dei controlli sulle sostanze in questione.

Le linee guida (2015/C 95/02), Valutazione formale del rischio per accertare quali siano le buone prassi di fabbricazione appropriate per gli eccipienti dei medicinali per uso umano, sono state emesse nel marzo di quest'anno dalla Commissione europea e presuppongono sostanzialmente, da parte del fabbricante di medicinali:
• una valutazione formale del rischio nell'utilizzo degli eccipienti;
• la considerazione dei requisiti, della provenienza, dell'impiego e dei pregressi difetti di qualità degli eccipienti utilizzati;
• che le appropriate Gmp siano applicate da parte del fabbricante degli eccipienti.

Per ciascuna sostanza vanno individuati i rischi connessi alla qualità e sicurezza, dall'origine (animale, vegetale, minerale, ecc.) fino alla introduzione nella forma farmaceutica finita, prendendo in considerazione, ad esempio, i potenziali contaminanti microbiologici, le condizioni di conservazione, la stabilità, la quantità della stessa, la sua proporzione con il principio attivo, la forma farmaceutica del medicinale.
Per il fornitore dell'eccipiente vanno considerati le strutture produttive, la formazione del proprio personale, la documentazione e il controllo di qualità, in modo da assicurare i minimi requisiti di sistema Gmp e definirne il conseguente profilo di rischio. Il tutto con il monitoraggio sui difetti di qualità sia dell'eccipiente che del medicinale, e le ispezioni periodiche di controllo. La valutazione di rischio dovrebbe essere effettuata (e documentata) entro il 21 marzo 2016.

È evidente che ampi sforzi sono e dovranno essere profusi da parte dei titolari della autorizzazione alla fabbricazione, con valutazioni e verifiche su decine, centinaia di sostanze differenti, analisi formali del rischio, audit e riqualifica dei fornitori, azioni correttive, a disposizione per eventuali ispezioni della autorità.

Qualcuno si è posto alcune domande: è realistico il tempo per l'implementazione della linea guida per avere il quadro completo dell'analisi di rischio, il recupero e lo scambio di informazioni, data la complessità della supply chain? Sarà possibile che uno stesso fabbricante o eccipiente risulti definito con classi di rischio differenti? Ma era necessaria un'ulteriore linea guida avendone già altre disponibili di organizzazioni ben riconosciute come Ipec - International pharmaceutical excipients council, Ansi - American national standard institute o Usp - United states pharmacopeia?

Leonardo Gabrieli
QA&RA Director
Teva Italia